Pemilu digelar kembali pada tahun 1999, pemilu pertama di Era Reformasi. Kali ini, Khofifah berpindah partai ke Partai Kebangkitan Bangsa (PKB), partai yang lahir di Era Reformasi bentukan Abdurrahman Wahid. Khofifah terpilih kembali sebagai anggota dewan, tetapi dia  tidak lama bertugas di sana. Pada tahun 1999, dia diangkat menjadi Menteri Pemberdayaan Perempuan oleh Presiden  terpilih Abdurrahman Wahid pada kabinet Persatuan Indonesia.
Nasib Khofifah menjadi menteri juga tidak bertahan lama, hanya dua tahun, seiring jatuhnya Presiden Abdurrahman Wahid untuk periode 1999-2001. Presiden baru Megawati tidak memasukkan Khofifah sebagai menterinya dalam Kabinet Gotong Royong periode 2001-2004.
Berhenti jadi menteri, tidak membuat dirinya kecil hati. Dia semakin aktif di berbagai kegiatan kemasyarakatan. Dia aktif di organissi Muslimat, organisasi sayap perempuan Nahdlatul Ulama (NU). Dia memimpin Muslimat periode 2000-2005.
Kiprahnya di kemasyarakatan makin terasa dirasakan dampaknya. Masyarakat Jawa Timur mendorong Khofifah untuk ikut colan pemilihan gubernur (Pilgub) Jawa Timur 2013. Khofifah ikut bertarung, tapi belum berhasil.
Pada Pilpres 2014, Khofifah diminta menjadi salah satu juru bicara politik pasangan Jokowi-JK. Hasilnya berbuah manis. Jokowi menang, dan meminta Khofifah untuk menjadi menteri sosial pada kabinet Kerja 2014-2019.
Selain di bidang politik, Khofifah juga aktif berkegiatan dibidang ekonomi, sosial, kemanusiaan, pendidikan, dan hak-hak perempuan. Ia rajin bersuara di forum-forum nasional dan internasional. Publik speaking yang dimiliki khofifah nampaknya adalah hasil dari pendidikan yang baik, dan juga banyaknya organisasi yang ia geluti. Berikut rekam jejak khofifah dalam berorganisasi sepanjang karirnya.
Anggota Yayasan Mitra Indonesia, Jakarta ( 1989 )
Ketua Umum OSIS SMA Khadijah ( 1983 )
Ketua Umum Pergerakan Mahasiswa Islam Indonesia (PMII) Cabang Surabaya ( 1986 )
Ketua Umum Ikatan Pelajar Putri Nahdlatul Ulama (IPPNU)
Ketua Bidang Kemahasiswaan IPPNU ( 1990 )
