Leonard Hofstadter (Johnny Galecki)
Seorang Experimental Physicist yang betah menjadi roommate Sheldon selama bertahun-tahun (meski dia sendiri sering mengeluh tentang hal ini), alasannya ada 2 yaitu biaya sewa yang lebih murah dan Sheldon pernah menyelamatkan hidupnya (yang membuat lift apartemen mereka rusak sampai sekrang). Masa kecilnya terlihat suram karena dia seringkali di "bully" oleh ibunya sendiri yang seorang psikiater terkenal. Selama serial ini berlangsung dia tertarik dengan Penny, tetangga baru mereka yang nantinya akan membawa hubungan mereka ke arah yang lebih 'aneh'
Hubungan dia dengan Penny dibuat maju-mundur, ada waktunya mereka putus, mencari pasangan lain , akhirnya CLBK, dan akhirnya menikah 2 kali (karena yang pertama tidak dihadiri oleh orang tua mereka).
Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar)
Seorang Astrophysicist yang menjadi sahabat bagi Leonard dan Sheldon, karena dia berasal dari India maka seringkali dia dijadikan sasaran untuk lelucon yang bersifat rasis XD.
Hidup dia sendiri terlihat sangat mewah, dia memiliki apartemen mewah dan memiliki banyak uang yang semua berasal dari orangtuanya di India, tidak heran sifat dia terlihat sangat manja.
Raj sangat ingin memiliki seorang pacar, tapi sayangnya setiap kali bertemu perempuan dia akan membeku (baca :gugup) dan tidak bisa berkata apa-apa. Tapi jika dia sudah diberi minuman beralkohol maka dia akan berubah menjadi sosok Playboy yang nyebelin. Hal ini juga yang membuat dia sulit mencari pasangan hidup.
Tapi nantinya Raj akan memiliki kisah dengan berbagai perempuan (meskipun berakhir tragis) dan penyakit gugupnya perlahan sembuh (tidak perlu minum alkohol lagi).
Howard Wolowitz (Simon Helberg)
