Pada suatu hari, ada seorang wanita yang melahirkan anak laki-laki. Namun, ketika dilihat bayi laki-laki tersebut memiliki cacat yang sangat luar biasa. Bayi itu tidak memiliki 48 anggota tubuh maupun indra layaknya manusia. Bayi laki-laki itu adalah *Hyakkimaru*. Penyebab kecacatan pada Hyakkimaru disebabkan oleh ayahnya sendiri, yang bernama *Damio Sama* yang juga merupakan pemimpin desa. Damio Sama yang diketahui telah melakukan perjanjian dengan *iblis* demi kepentingan dan kemakmuran desa. Karena sebelumnya desa yang ia pimpin mengalami bencana alam yang bertubi-tubi. Untuk itu ia rela mengorbankan apa saja yang ia miliki demi mensejahterakan desa dan menjadi pemimpin desa yang dikagumi.
Ketika melihat Hyakkimaru yang cacat, Damio Sama meyakini bahwa ia adalah anak iblis dan memutuskan untuk membunuh Hyakkimaru. Lalu, Damio Sama menyuruh bidan yang membantu persalinan untuk membunuh Hyakkimaru. Namun nyatanya bidan itu tidak membunuhnya, melainkan hanya membuangnya menggunakan sebuah perahu kecil. Bayi Hyakkimaru ditemukan hidup oleh seorang pria yang bernama *Jukai*. Jukai yang juga seorang ahli pembuat anggota tubuh buatan yang kemudian merawat Hyakkimaru. Jukai juga memberikan anggota tubuh buatan yang tidak dimiliki oleh Hyakkimaru.
Singkat cerita, tahun demi tahun pun berlalu. Sekarang Hyakkimaru sudah dewasa. Hyakkimaru sudah diajarkan bertarung dan menggunakan pedang untuk bertahan hidup oleh Jukai sejak kecil. Pada saat melakukan perjalanan, Jukai dan Hyakkimaru diserang oleh iblis. Namun dengan kemampuannya, Hyakkimaru bertarung dan bertahan hingga ia pun berhasil mengalahkan iblis itu. Akibat kejadian itu, Hyakkimaru mendapatkan satu anggota tubuhnya yang hilang. Meskipun Hyakkimaru tidak bisa melihat, mendengar, dan berbicara, namun ia masih bisa membedakan ketika ada ancaman atau tidak di sekitarnya melalui warna aura yang ia rasakan.
Akibat kejadian itu, Hyakkimaru memutuskan berkelana untuk membunuh iblis dan mendapatkan anggota tubuh lainnya. Di tengah perjalanan, Hyakkimaru bertemu dengan seorang anak kecil yang bernama *Dororo*. Dororo adalah seorang anak sebatang kara yang diselamatkan oleh Hyakkimaru dari serangan iblis. Dororo merasa aman jika ia bersama Hyakkimaru. Dororo pun mengikuti Hyakkimaru kemanapun ia pergi. Meskipun Dororo mengetahui bahwa Hyakkimaru tidak bisa melihat, mendengar, dan berbicara, hal itu tidak menyurutkan Dororo untuk mengikutinya.
Singkat cerita, Hyakkimaru dan Dororo mulai membunuh iblis bersama. Karena kehebatannya membunuh iblis, satu-persatu anggota tubuh Hyakkimaru mulai kembali padanya. Karena telah merasakan banyak hal yang menyenangkan saat mendapatkan anggota tubuhnya kembali, Hyakkimaru semakin berambisi dan membuatnya menyerang iblis secara membabi buta. Hal ini membuat Dororo khawatir. Hingga suatu hari ia mendapatkan informasi bahwa ada satu daerah yang sedang ditimpa masalah akibat iblis. Hal ini membuat Hyakkimaru dan Dororo pergi menuju daerah itu. Hingga pada akhirnya ia bertemu dengan seorang pemuda bernama *Tohamaru*. Tohamaru merupakan calon penerus Damio Sama yang berarti adik dari Hyakkimaru. Ternyata daerah yang sedang ditimpa masalah ini adalah daerah tempat dimana Hyakkimaru dilahirkan. Damio Sama yang mengetahui bahwa Hyakkimaru ternyata masih hidup, menyuruh para prajurit dan Tohamaru untuk membunuh Hyakkimaru. Karena bencana yang belakangan ini kembali terjadi di desa itu diakibatkan karena perjanjiannya dengan iblis yang mulai rusak, akibat Hyakkimaru yang berhasil membunuh para iblis.
Hyakkimaru pun mengetahui bahwa penyebab kecacatannya disebabkan oleh ayahnya sendiri. Hyakkimaru sangat marah dan berniat untuk membalas dendam. Dororo yang mengetahui itu pun mencoba menghentikannya. Namun, karena Hyakkimaru sangat terbawa emosi, Hyakkimaru pun membunuh ayahnya.Â
Dororo berniat untuk meninggalkan Hyakkimaru. Setelah berpisah, di tengah perjalanan Hyakkimaru bertemu dengan Jukai. Jukai pun menasehati Hyakkimaru untuk tidak membunuh atau membalas dendam kepada ayahnya yang sudah menjadikannya tumbal. Hal ini bisa menyebabkan Hyakkimaru mempunyai sifat iblis. Akibat perkataan Jukai, Hyakkimaru pun tersadar dan teringat dengan Dororo. Lalu Hyakkimaru pun pergi mencari Dororo. Disisi lain Dororo sedang disandera dan akan dibunuh, namun Dororo berhasil lolos dan bertemu kembali dengan Hyakkimaru.
Mereka pun melanjutkan perjalanannya. Kali ini Hyakkimaru hanya akan mengambil apa yang seharusnya menjadi miliknya, dan melupakan amarahnya kepada keluarganya. namun ditengah perjalanan, ia diserang oleh Tohamaru. Dororo disandra dan Hyakkimaru terjatuh ke dalam jurang. Hyakkimaru pun diselimuti oleh amarahnya dan kembali ke kastil untuk mengetahui di mana tempat perjanjian iblis itu dibuat. Lalu, Tohamaru yang mengetahui bahwa Hyakkimaru masih hidup pun meminta kepada iblis untuk membuat seluruh indra milik Hyakkimaru menjadi miliknya. Hyakkimaru dan Tohamaru pun bertemu dan mereka pun saling menyerang. Hyakkimaru pun sangat marah ketika mengetahui bahwa Tohamaru telah mengambil seluruh indra miliknya, dan membuat Hyakkimaru menjadi sangat marah dan ingin membunuh Tohamaru. Namun Hyakkimaru pun tersadar bahwa ia sedang diselimuti oleh amarahnya. Ia tidak jadi membunuh Tohamaru dan Tohamaru yang melihat itupun luluh serta menyerahkan indra yang seharusnya milik Hyakkimaru dengan sukarela.
Singkat cerita, Hyakkimaru pun berhasil mengalahkan iblis dan mengambil semua Indra dan berhasil mendapatkan seluruh anggota tubuhnya kembali. Hyakkimaru dan Dororo pun berpisah. Hyakkimaru yang akan melanjutkan perjalanannya untuk terus berkelana dan Dororo pun memanfaatkan harta yang diwariskan oleh orang tuanya untuk membangun desa. Tahun demi tahun pun berlalu. Dororo pun sudah menjadi dewasa dan menjadi pemimpin desa yang dikagumi dan menjadi gadis yang cantik.
