Pada tahun 2002 Rossi sama sekali tidak butuh waktu lama untuk menyesuaikan diri dari motor 500 cc 2-tak ke motor MotoGP dengan mesin 4-tak yang lebih bongsor; 990 cc. Ia berpindah Team ke Repsol Honda dan mengganti NSR500 nya dengan Honda RC211V.
Rossi mendominasi musim pertama MotoGP dengan menjuarai sebelas dari enam belas seri. Juara dunia 2002 disematkan pada dirinya di Rio de Janeiro GP, sementara masih empat race tersisa. Selanjutnya Rossi terus berturut-turut menjadi juara dunia pada tahun 2003, 2004 dan 2005.
Pada akhir tahun 2003 kontrak Rossi dengan Honda Racing Corp. berakhir. Rossi pindah ke Team Pabrikan Yamaha, bersama teammate Carlos Checa. Â Banyak yang berspekulasi dan berpikir adalah taruhan besar Rossi pindah ke Team yang belum pernah juara.
Namun seperti yang kita tahu, Rossi mematahkan anggapan-anggapan miring tersebut dengan juara seri sebanyak Sembilan kali dari total enam belas race di tahun 2004.
Setelah jadi juara dunia lima kali berturut-turut sejak kelas 500 cc tahun 2000 hingga MotoGP tahun 2005, Rossi harus menerima kenyataan pahit di Valencia GP; seri penghujung musim 2006.
Pada Penultimate race di Estoril, Rossi sudah menempati posisi teratas klasemen sementara dengan unggul 51 point dari Nicky Hayden, pembalap kebangsaan AS dari Team Repsol Honda yang membayanginya di posisi ke-2. Di seri pamungkas; Valencia GP hari itu Rossi menempati Pole Position. Kesempatan juara dunia begitu besar.
Namun sayang ia terjatuh di lap 10 dan harus puas finish di urutan-13. Seketika peta kekuatan berubah. Mahkota juara dunia 2006 MotoGP jatuh kepada Hayden yang finish di urutan-3 dengan perolehan akhir 252 points, unggul hanya 5 point dari Rossi.
Hayden hanya memenangkan dua race selama 2006, namun konsisten naik podium. Sementara Yamaha YZR-M1 tunggangan Rossi kerap mengalami sejumlah mechanical problem.
Rossi belum juga berhasil kembali ke tahta juara dunia di tahun 2007. Kala itu giliran Casey Stoner, pembalap berkebangsaan Australia yang unjuk gigi Bersama Team Ducati.
Seiring dengan regulasi baru mengenai displacement 800 cc (dari semula 990 cc) yang diterapkan oleh Federale Internationale de Motocyclisme (FIM) Road Racing, Ducati merupakan salah satu Team yang mampu dengan cepat menyesuaikan diri dan menciptakan motor yang handal.
