Dalam cerita game, tokoh utamanya adalah Leon S. Kennedy dan kedua bersaudara Chris dan Claire Redfield. Tokoh pendamping lainnya adalah Jill Valentine dan Albert Wesker. Dalam film ini para tokoh tersebut bertemu dan beberapa di antaranya baru saling berkenalan.
Cerita dalam film "Resident Evil: Welcome to the Raccoon City" merupakan cerita awal terjadinya wabah yang mengakibatkan manusia dan hewan berubah menjadi semacam zombie atau mutan.
Dikisahkan pada tahun 80-an, kedua kakak beradik Claire dan Chris tinggal di panti asuhan di Raccoon City. Claire sering ketakutan karena ada seseorang yang suka memperhatikannya. Ia adalah sosok Lisa Trevor yang menjadi kelinci perubahan. Panti asuhan tersebut rupanya adalah kedok dari anak-anak yang akan dijadikan eksperimen khusus oleh Dr. William Birkin yang bekerja di Umbrella Corporation.
