John Wick (diperankan oleh Keanu Reeves) menjadi kejaran kelompok pembunuh internasional setelah berhasil membunuh D'Antonio, anggota High Table di hotel Continental New York. John Wick diumumkan sebagai Excommunicado yang kepalanya dihargai senilai 14 juta US Dollar.
John Wick terus berlari menyelamatkan dirinya, tentunya harus membunuh para pengejarnya, namun kesempatan untuk hidup makin menipis, karena siapapun dan dimanapun mengincar nyawanya.
Setelah berhasil mencari sebuah buku di perpustakaan yang ternyata berisi sejumlah uang emas, medali dan rosario, John Wick harus menyelamatkan diri dari pengejarnya. Ia terluka dan minta pertolongan dokter yang ketakutan menolongnya.
John lalu menemui seorang direktur seni (diperankan oleh Anjelica Huston) yang merupakan anggota High Table. John berhasil mendapatkan petunjuk untuk menemui Sofia (diperankan oleh Halle Berry), sahabatnya yang kini telah menjadi manajer hotel di Casablanca. Dalam perjalanan John Wick dikejar sekelompok pembunuh yang mengendarai motor, hingga masuk ke kandang kuda. Banyak adegan sadis ketika para pengejarnya kena sepak kaki kuda.
Seperti halnya direktur seni yang ketakutan menolong John, Sofia semula juga enggan menolong John karena takut pada ancaman High Table bila berani membantu John. Namun karena keakrabannya, Sofia akhirnya bersedia mempertemukan John dengan Zero (diperankan oleh Mark Dacascos), pada kesempatan itu John minta tolong dipertemukan dengan High Table.
Zero mau menolong asal diberi imbalan anjing milik Sofia, Sofia tentu keberatan, dan Zero menembak anjing Sofia. Sofia marah dan balas menembak, akibatnya terjadi tembak menembak dan perkelahian seru dibantu anjing Sofia, hingga keduanya berhasil keluar dari kediaman Zero. Sofia lalu menurunkan John Wick di tengah padang pasir dalam upaya menemui High Table.
Kelelahan berjalan, John Wick pingsan dan ditemukan suku bangsa penghuni gurun pasir. Ternyata John dihadapkan pada tokoh gurun pasir yang memintanya setia dan mengabdi pada High Table dengan membuktikan membunuh Winston, yang dianggap tidak setia pada High Table. Sebagai tanda setia, John harus memotong jarinya. Bila John berhasil membunuh Winston maka pengejaran terhadap John akan dihentikan.
Sementara Adjudicator (diperankan oleh Asia Kate Dillon) memberi hukuman kepada direktur seni karena ketahuan telah menolong John. Bowery King (diperankan oleh Laurence Fishburne), pria bohemian pengirim berita dengan merpati juga ditebas dengan 7 sabetan pedang, karena dinilai tidak setia pada High Table.
Kedatangan John di hotel Continental New York disambut Charon (diperankan oleh Lance Reddick), concierge hotel dan anjingnya yang telah lama dititipkan di hotel tersebut, John Wick ke hotel Continental untuk menemui Winston (diperankan oleh Ian McShane) sang pemilik hotel.
Apakah John Wick berhasil membunuh Winston ? Bagaimana akhir kisah pelarian John Wick? Silakan saksikan filmnya yang sudah tayang mulai Rabu 15 Mei 2019, dua hari lebih cepat dari premiere di USA.