Game ini menceritakan tentang dunia pascakiamat yang terjadi karena infeksi jamur Cordyceps yang mengubah perilaku manusia layaknya zombie atau yang dalam game ini disebut infacted. Berlatar waktu empat tahun setelah event dari game pertamanya, kali ini Joel dan Ellie hidup dengan tenang di Jackson. Tapi ketenangan itu tidak berlangsung lama ketika sisa-sisa dari organisasi Fireflies datang untuk menuntut balas dendam atas apa yang Joel lakukan pada seri pertamanya.
Berbeda dari game pertama di mana kita menggunakan karakter Joel sebagai main character-nya, pada game kali ini kita akan ditemani Ellie dan karakter baru bernama Abbie untuk menjelajahi dan melawan para infacted di dunia pascakiamat ini. Infacted yang akan kita hadapi pada game The Last of Us 2 pun sangat beragam. Setiap infacted memiliki keunikan masing-masing yang dibedakan berdasarkan berapa lama mereka terinfeksi jamur Cordyceps.